也說精准醫學統計分析
呂健
自2015年1月美國總統Obama在國情咨文演講中宣佈啟動“精准醫學計畫（Precision Medicine Initiative, PMI）”以來，“精准醫學”一詞大熱。Obama的演講原文如下：Twenty-first century businesses will rely on American science and technology, research and development. I want the country that eliminated polio and mapped the human genome to lead a new era of medicine --one that delivers the right treatment at the right time. In some patients with cystic fibrosis, this approach has reversed a disease once thought unstoppable. So tonight, I'm launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetes, and to give all of us access to the personalized information we need to keepourselves and our families healthier（譯：21世紀的經濟有賴於美國科學和技術的研究和發展。我希望我們這個曾經消滅了小兒麻痹症、完成人類基因組計畫的國家引領醫學進入一個新時代：能夠在正確的時機對疾病進行正確的治療。在這方面，我們已經做到能夠使某些囊泡纖維化病人的病情得到逆轉，而這種疾病原先被認為是無法治癒的。因此，今晚，我宣佈啟動一個新的“精准醫學計畫”，使我們距離治癒癌症、糖尿病這類疾病更近一步，並能使我們獲得所需的個體化資訊從而使我們自己和我們的家人更加健康）。
從Obama的演講原文以及時任NIH（美國國立衛生研究院）主任Francis Collins和NCI（美國國家癌症研究所）所長Harold Varmus在NEJM上對PMI的闡述[1]來看，Obama關於“精准醫療”的講話其實包含了兩層意思。第一層意思是在正確的時機對疾病進行正確的治療（the right treatment at the right time），也是Obama所期許的“醫學新時代”的特徵，這一說法並不新鮮，Collins也承認這並不是新的理念，其實就是“個體化醫療”，我們姑且稱之為廣義的精准醫學。第二層意思則是第一層意思的具體實現，即基於大規模生物資訊庫（large-scale biologic databases）、各種組學技術、大資料分析技術的個體化醫療，也被稱作“Obama版精准醫學”或“美版精准醫學”，這大概可視為狹義的精准醫學。基因測序技術和組學技術以及電腦大資料分析技術是美版精准醫學最基本的技術支撐。狹義的精准醫學也並非Obama首倡。2011年，美國National Research Council就發表了題為“Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease”的報告。精准醫學（狹義）概念的提出，是分子生物學發展促使人類對疾病的認識更新的必然結果。當然，精准醫學（狹義）也有其局限性，至少，並非所有的疾病都起源于基因突變。
“精准”二字容易讓外科醫生聯想到手術的“精細”和“準確”。事實上，早在Obama 宣佈PMI之前，就已經有“精准外科”、“精准肝臟外科”、“精准神經外科”等概念，但這些名詞中的“精准”最初主要強調手術技術的精准化[2-3]，仍屬於基於解剖學的“微創外科”範疇，也屬於廣義的精准醫學。而“Obama版精准醫學”（狹義精准醫學）是指建立在大規模生物資訊庫、強大的個體化分析技術（如蛋白質組學、代謝組學、基因組學、各種細胞分析技術、移動健康技術等）、電腦大資料分析技術的基礎上的個體化醫療，是針對分子水準病因學的更高端的個體化醫療。因此，雖同為“精准”二字，卻有著不盡相同的含義。但二者並不矛盾，狹義精准醫學將使上述“精准外科”、“精准肝臟外科”、“精准神經外科”的內涵更加豐富，也將推動目前仍基於解剖學和影像學的外科學邁向基於分子水準病因學和病理學的外科學。
要想實現治療上的精准，首先要達到診斷上的精准，尤其病因學診斷。目前全球通用的國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）無法反映疾病的分子生物學資訊，因此，精准醫學需要新的疾病分類。早在2011年11月，美國National Research Council在題為“Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease”的報告中就指出，需要建立新的疾病分類和生物醫學知識網路。這需要整合各類疾病的分子生物學研究成果和臨床資料，是一項浩瀚的工程。令人鼓舞的是，許多學科已經在這方面邁出了第一步，比如神經外科，已有學者根據基因表達譜的差異性，將原發性膠質母細胞瘤分為神經元前體型（proneural）、神經元型（neural）、經典型（classical）、間葉型（mesenchymal）；中國腦膠質瘤基因組圖譜計畫將腦膠質瘤分為G1、G2、G3等3個亞型，G1亞型包含極度高發的IDH突變，G3亞型包含非常低的IDH突變，G2亞型則以1p/19q缺失為特徵[4]。更加令人矚目的是，在2016年版的WHO中樞神經系統腫瘤分類中，已經增加了多種腫瘤的分子分型，如膠質母細胞瘤-IDH突變型和膠質母細胞瘤-IDH野生型、髓母細胞瘤-WNT啟動型和髓母細胞瘤-SHH啟動型。
無論廣義還是狹義，精准醫學首先是一種理念，與“循證醫學”、“轉化醫學”、“整合醫學”等理念一樣。我們在面對這些理念的時候，首先應摒棄二元對立、非此即彼的簡單、極端的思維方式，更沒必要去比較這些理念孰優孰劣，應建立多元化的思維模式。這些理念都是在醫學發展過程中不同時期從不同角度對現代醫學內涵的補充和修正，反映了人類在醫學發展過程中的探索和思考，這些理念之間並非非此即彼的關係，而是相互補充、相互支撐、可以共存。循證醫學（evidence-based medicine）的概念誕生於1992年。從經驗醫學邁入基於基礎與臨床證據的循證醫學是一大進步，但隨著循證醫學的廣泛應用和認識積累，循證醫學的局限性也有所顯現。根據臨床證據，制定指南和共識，指導臨床實踐，是循證醫學的主要特點和基本方法，因此，對證據的評價和認識至關重要。循證醫學之證據來自對全球各地大樣本臨床試驗的總結與分析。然而，循證醫學的缺陷恰恰出現在證據上。循證醫學以統計學方法為基礎，如隨機對照試驗（RCT），然而，正是嚴格的設計和納入標準將不少患者排除在了研究物件之外。於是，我們所能獲得的所謂最佳證據其實只是來自整個患者群體的某一部分，許多不符合納入標準的患者被排除在外了，而納入標準是人為設定的。同時，循證醫學對證據的分級低估了個案的價值，事實上，疾病的發現和治療都是始於個案的，何況，證據是變化的、不斷更新和擴大的。由於個體差異，每個新病例都可能構成新的證據。對研究物件的嚴格篩選和對個案的忽視實際上已成為循證醫學的一個重要缺陷。制定專家共識和指南是循證醫學的一個重要特徵和指導臨床實踐的方法，由於證據是不斷地變化、更新著的，再加上人為設計和病例選擇所帶來的證據的局限性，指南和共識很難適用于全部患者或者疾病的全部可能，換句話說，也就是很難達到“精准”的要求。何況，我們對很多疾病的病因、機制並不完全瞭解，我們對疾病的認識也是處在不斷變化中，換言之，我們的共識和指南實際上都是建立在我們對疾病的不完全瞭解的基礎上。因此，共識和指南的應用必須與患者的實際情況、醫生的個人經驗以及那些未納入指南或共識的個案資料相結合。精准醫學（狹義）所帶來的對疾病的認識和分類的改變以及大資料分析技術必將使循證醫學發生深刻的變化，從疾病的診斷和分類到證據的評價和處理。轉化醫學（translational research）的概念是1994年Morro提出的，針對的是基礎研究與臨床實踐之間的嚴重脫節。“轉化醫學”強調基礎研究成果與臨床實踐之間的雙向轉化，即“bench to bedside”和“bedside to bench”。在一定程度上，美版精准醫學（狹義精准醫學）就屬於轉化醫學的範疇，其基礎就是分子生物學和大資料分析技術的臨床轉化（疾病的診斷、治療和預防）。如果說循證醫學側重於臨床，那麼轉化醫學則是在臨床與基礎研究之間建起了一座橋樑，殊途同歸，最終的目的都是為了能夠為患者提供更準確的、更有效的治療（更精准的治療）。現代臨床醫學發展過程中有一個重要現象，就是專科和專業的劃分越來越細。專科和專業的細化的確極大地推動了現代醫學的發展，但也加劇了專科醫生知識結構的局限性。人們認識到了專科和專業過度細化給臨床醫學帶來的不利影響，於是，整合醫學（integrated medicine）的概念應運而生。整合醫學最初是指將一些非主流醫學整合到現代主流醫學體系中，後來，這一概念演變為強調醫生從整體上認識病人和疾病，從而克服專科和專業細化帶來的醫生診治知識結構的局限性，使患者得到正確的診治。說了這麼多，其實就想表達一個意思，也就是，無論循證醫學、轉化醫學，還是整合醫學、精准醫學，這些理念都是針對現代醫學發展過程中出現的問題予以修正和完善，彼此之間並不對立，而是各有側重、互補互促、互相結合，共同構成了現代醫學的認識論和方法論基礎。隨著科技進步，這些理念會演變、或被否定或揚棄、或被新的理念代替，還會有新的理念加入，這恰恰也是符合事物發展規律的。
這裏涉及到一個小問題，就是在循證醫學乃至精准醫學模式中，如何安放醫生的個人經驗？從基於醫生個人經驗和直覺的經驗醫學進入循證醫學是進步，但並不意味著醫生的個人經驗被否定。經驗是認識的開端，循證醫學之“證”不就是來自對全球各地醫生經驗的統計學分析結果嗎？就精准醫學（狹義）而言，基因測序技術、各種組學技術最終揭示的其實還是健康或病理機體的微觀結構，距離揭示其相互關係和作用機制尚有距離。面對一個具體的病人，即便得到足夠的個體化資訊，如何做出正確的診斷，選擇正確的干預時機和措施，仍然有賴於醫生個人的經驗和判斷，因此，即便是精准醫學，也不能否定或忽略個體經驗的價值。換言之，恰恰是病人和疾病的“個體化”，決定了醫生的個人經驗和認識在臨床醫學中永遠不容忽視的位置，無論任何醫學模式。
Obama在2015年1月30日接受訪談時提到“one study found that every dollar we spent to map the human genome has already returned $140 to our economy”。Illumina公司的資料顯示，全球NGS（二代基因測序）的應用市場規模預計為200億美元，腫瘤診斷和個性化用藥是最有應用前景的領域，市場規模約120 億美元[5]。不難看出，Obama把“精准醫學”提到國家戰略高度，無疑是適時而且富有遠見的，但除了強調和強化美國在現代醫學的引領地位外，恐怕更多地是瞄向了“精准醫學”蘊含的巨大的市場前景，這應該也是美國國家經濟戰略的一部分。
近來常可看到有作者宣告“精准醫學時代即將來臨”或“已經來臨”，其實，這樣的論斷可以說言之尚早，也可以說沒有意義。“精”、“准”本來就是、一直都是醫學發展的方向和要求，比如神經外科，從裸眼手術到顯微神經外科，再到影像學引導的微創神經外科，人類在這個方向上的嘗試和努力從未停歇過。至於狹義精准醫學（美版），則任重而道遠，不僅涉及醫學領域，還牽涉資訊共用、法律法規、倫理、政策、評價標準、監管體系、政府、企業、社會等各方面。就當下而言，懷揣“精准”理念，準確把握每個病人的具體情況，努力做到正確診斷、合理治療，大概就是我們能夠做到也應該努力做到的“精准醫學”吧。