諸平
據美國南加州大學凱克醫學院（Keck School of Medicine of USC）2025年2月16日提供的消息,突破性發現：科學家恢復了關鍵的阿爾茨海默病通路（Breakthrough Discovery: Scientists Restore Key Alzheimer’s Pathway）。
Scientists discovered that elevated oxysterol traps ABCA1 in lysosomes, disrupting cholesterol metabolism and increasing Alzheimer’s risk. Lowering oxysterol restored ABCA1 function and reduced inflammation, suggesting a new treatment approach.
研究人員結合動物模型、人體腦組織、分子分析等方法，揭示了阿爾茨海默病、細胞功能問題和大腦膽固醇之間的聯繫。（Researchers combined animal models, human brain tissue, and molecular analysis to uncover a connection between Alzheimer’s disease, cell function issues, and cholesterol in the brain.）
南加州大學凱克醫學院{Keck School of Medicine, University of Southern California (USC）, Los Angeles, CA, USA}的一個研究小組,已經確定了一種驅動炎症和衰老的細胞途徑的機制，尤其是在攜帶APOE4基因的人患阿爾茨海默病的風險中。他們的研究還揭示了一種將細胞恢復到健康狀態的方法，為治療提供了一條潛在的新途徑。這一發現是對ATP結合盒式轉運體A1 （ATP-binding cassette transporter A1簡稱ABCA1）蛋白長達十年的研究結果，2025年2月4日已經在《分子神經變性》(Molecular Neurodegeneration)雜誌網站發表——Shaowei Wang, Boyang Li, Jie Li, Zhiheng Cai, Cristelle Hugo, Yi Sun, Lu Qian, Julia TCW, Helena C. Chui, Dante Dikeman, Isaac Asante, Stan G. Louie, David A. Bennett, Zoe Arvanitakis, Alan T. Remaley, Bilal E. Kerman, Hussein N. Yassine. Cellular senescence induced by cholesterol accumulation is mediated by lysosomal ABCA1 in APOE4 and AD. Molecular Neurodegeneration, 2025, 20: 15. DOI: 10.1186/s13024-025-00802-7. Published: 04 February 2025.
參與此項研究的除了來自美國南加州大學(Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Alfred E. Mann School of Pharmacy, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Department of Ophthalmology, Keck School of Medicine, , University of Southern California, Los Angeles, CA, USA)的研究人員之外，還有來自美國波士頓大學（Department of Pharmacology, Physiology & Biophysics, Chobanian & Avedisian School of Medicine, Boston University, Boston, MA, USA; Bioinformatics Program, Faculty of Computing & Data Sciences, Boston University, Boston, MA, USA）、美國芝加哥的拉什大學醫學中心（Rush Alzheimer’s Disease Center, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA）以及美國國立衛生研究院美國國家心肺和血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA）的研究人員。
先前的研究表明，低水準的高密度脂蛋白膽固醇（HDL cholesterol）通常被稱為大腦中的好膽固醇，會增加患老年癡呆症的風險。這種風險與ABCA1的功能障礙有關，ABCA1是一種蛋白質，在功能正常時負責產生高密度脂蛋白。
但要解決這些問題，需要瞭解起作用的確切生物學機制，而這些細節長期以來一直困擾著研究人員，他們面臨著一個明顯的悖論。在患有阿爾茨海默病的大腦中，ABCA1分子增加，但活性降低。
“這就出現了一個難題。大腦中的高密度脂蛋白較少，但製造它的蛋白質卻增加了。顯而易見的問題是：這種蛋白質是否像預期的那樣起作用？”該研究的通訊作者、凱克醫學院（Keck School of Medicine）的醫學和神經學教授、個性化大腦健康中心(Center for Personalized Brain Health at the Keck School of Medicine)主任侯賽因·亞辛（Hussein Yassine）博士說：“我們深入細胞內部，弄清楚究竟發生了什麼。”
揭示細胞機制（Uncovering the Cellular Mechanism）
在凱克醫學院（Keck School of Medicine）副研究員、醫學博士王少偉（Shaowei Wang音譯）的帶領下，部分資金由美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）提供，科學家們使用了一系列方法來查明腦細胞內部展開的過程。他們發現，在患有阿爾茨海默病的人或攜帶APOE4基因的人的大腦中，ABCA1增加了，但被困在通常清除廢物部分的細胞中。這種變化與一種被稱為氧甾醇（oxysterol）的改良型膽固醇的增加有關。在動物模型和人類幹細胞中，降低氧甾醇釋放了被困的ABCA1，並將該通路恢復到健康狀態。
侯賽因·亞辛說，降低氧甾醇可能是預防或治療阿爾茨海默病的新方法。過去旨在通過增加ABCA1來提高HDL的臨床試驗失敗了，這項研究最終解釋了原因。如果不釋放被捕獲的ABCA1，該通路就不能發揮應有的作用。
 
“這為降低澱粉樣蛋白或tau蛋白提供了新的藥物靶點，我們需要新的靶點來處理在疾病進展的早期發生的核心問題，”侯賽因·亞辛說。
 
重置ABCA1通路（Resetting the ABCA1 pathway）
 
研究人員首先分析了阿爾茨海默病小鼠模型和人類死後腦組織樣本中的ABCA1通路。他們觀察到ABCA1被困在溶酶體（lysosomes）中，溶酶體是負責分解和清除廢物的細胞結構。
為了找出原因，他們進行了一系列的發現實驗，包括蛋白質組學（proteomics）和脂質組學（lipidomics），他們深入研究蛋白質和脂質，尋找可能有助於解釋ABCA1問題的其他分子的變化。在南加州大學阿爾弗雷德·曼藥學院（USC’s Alfred E. Mann School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences）的研究人員的支持下，他們還測量了多種形式的膽固醇水準。這些分析表明，一種被稱為氧甾醇（oxysterol）的氧化形式的膽固醇正在細胞內積聚。
研究人員推斷，升高的氧甾醇水準導致ABCA1被困在溶酶體中。這阻止了ABCA1產生健康的高密度脂蛋白膽固醇。它還引發了炎症和細胞衰老，這是衰老和阿爾茨海默病中常見的一種狀態，細胞停止複製。
這些發現表明，降低氧甾醇水準可以幫助ABCA1通路恢復到正常狀態。在老鼠身上，研究人員使用一種叫做環糊精（cyclodextrin）的藥物來降低氧甾醇，釋放被困的ABCA1，減少細胞衰老和神經炎症。他們在人類幹細胞培養的腦細胞中重複了類似的研究，再次發現環糊精降低了氧甾醇水準，減少了炎症。
新的治療靶點（A new treatment target）
研究人員說，這項研究為阿爾茨海默病的早期變化提供了一種潛在的解釋，這種變化可能先於澱粉樣斑塊和tau蛋白纏結的標誌性形成。
侯賽因·亞辛說：“這與我們目前對阿爾茨海默病的瞭解非常吻合。如果我們停下來問為什麼澱粉樣蛋白和tau蛋白會積累，這似乎是因為一個關鍵的廢物回收系統沒有發揮作用。”
他說，降低阿爾茨海默氏症高危人群或早期患者體內的氧甾醇的藥物可能有助於預防阿爾茨海默病的發展。
王少偉、侯賽因·亞辛和他們的同事也在探索一種被稱為胞質磷脂酶A2（cytosolic phospholipase A2簡稱CPLA2）的細胞酶的作用。與ABCA1途徑類似，CPLA2的問題也會導致氧化，隨後引發大腦炎症。抑制CPLA2可能提供另一種預防或治療阿爾茨海默病的方法。
侯賽因·亞辛說：“瞭解驅動這些氧化過程的原因可能是阿爾茨海默病研究人員的下一個前沿。”
本研究得到了美國國家老齡研究所｛National Institute on Aging (NIA): P30 AG072975/AG/NIA NIH HHS/United States; K01 AG062683/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG067063/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG055770/AG/NIA NIH HHS/United States; RF1 AG076124/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG082362/AG/NIA NIH HHS/United States; P30 AG010161/AG/NIA NIH HHS/United States; P30 AG066530/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG054434/AG/NIA NIH HHS/United States; R21 AG056518/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG015819/AG/NIA NIH HHS/United States｝、阿爾茨海默病藥物發現基金會｛Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF) [GC-201711-2014197]｝、弗拉諾斯和迪尼基金會（Vranos and Tiny Foundations）、林恩·納斯女士(Ms. Lynne Nauss)的資助。