2019年12月，在首次發現感染人的新型冠狀病毒後，有感染者提及首發症狀為結膜感染，引起眼部不適。通過檢索國內外相關文獻發現，已有研究報導冠狀病毒（Coronavirus，CoV）感染後發生結膜炎及病毒經淚液傳播的可能性。本文綜述目前的相關研究進展，以對眼科一線臨床醫師防護、篩查疑似病例起到借鑒作用。
1 冠狀病毒
 20世紀60年代，科學家首次分離出可感染人類的冠狀病毒，因其在電子顯微鏡下包膜表面有棘刺狀蛋白伸出，形似王冠，故而得名“冠狀病毒”。此次暴發的新型冠狀病毒是之前從未在人體中發現過的冠狀病毒，在分類上屬於冠狀病毒科冠狀病毒屬。
冠狀病毒是有包膜的單股負鏈RNA病毒，感染的宿主範圍非常廣泛，它在宿主細胞的胞漿中裝配成熟，導致人與動物普遍易感並引發呼吸道和胃腸道疾病。感染人的冠狀病毒（Human Coronavi⁃rus, HCoV）HCoV-OC43 和HCoV-229E早在1966年和1967年被發現，但直到2003年嚴重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）在全球爆發，CoV才被廣泛關注。2004年，兩種新的感染人的冠狀病毒HCoV-NL63和HCoV-HKU1被發現，它們可導致人類不同程度的呼吸道感染症狀，且這兩種新的HCoV均與蝙蝠冠狀病毒有共同的祖先，提示CoV的跨物種傳播的進化特性。根據基因組特點，CoV被分成4個屬α、β、γ、δ,目前感染人的CoV屬於α屬（HCoV-229E，HCoV-NL63）和β屬（HCoV-OC43，HKU1，SARS-CoV 和MERS-CoV）。引起人類感染的冠狀病毒主要有HCoV-229E、HCoV-OC43和SARS-CoV。HCoV感染者後常見體征有呼吸道症狀、發熱、咳嗽、氣促和呼吸困難等。在較嚴重病例中，感染可出現肺炎、嚴重急性呼吸綜合征、腎衰竭，甚至死亡。部分病例可出現眼部症狀，主要為結膜炎。Loon等發現能夠從感染者淚液中檢測到冠狀病毒的RNA，這提示眼科一線醫護需要嚴格防護，CoV有可能通過眼結膜傳播。
2 與眼科相關的HCoV
2.1 SARS-CoV
由SARS-CoV冠狀病毒引起的SARS是一種全新的、人類尚未完全認識的烈性呼吸道傳染病。潛伏期1～16 d。起病急、傳染性強、以發熱為首發症狀，伴有頭痛、肌肉酸痛、全身乏力和腹瀉。起病3～7 d後出現乾咳、少痰，偶有血絲痰，嚴重者氣促和呼吸困難，甚至死亡。
2003年，在中國SARS暴發時期，金明等對118例SARS確診患者進行眼部首發症狀問卷調查及續發眼病觀察，首發症狀問卷調查包括幹澀、畏光、流淚、澀痛，結果發現患者中存在77例有首發症狀，187例有續發症狀。表明眼幹澀等首發症狀僅僅是刺激症狀，早期出現並非SARS原發症狀。續發症狀中有55例以慢性結膜炎和電光性眼炎居多，可能與消毒劑、紫外線燈使用不當有關。專家提示CoV有可能通過眼結膜傳播，主張配戴防護眼鏡。中日友好醫院亦有2例SARS患者以結膜炎為首發症狀，幾天後開始發熱；但其是否由CoV引起或由其他病毒引起結膜炎，需借助結膜囊病毒培養、分泌物塗片、淚液試紙的病毒檢測等手段明確，因當時不具備這些檢測條件，故無從得知。與此同時，中國香港的學者也在研究SARS 與眼部的關係。Chan等採集了2003年4—5月香港威爾斯親王醫院17例確診SARS患者的樣本，隨機抽取患者一只眼的淚拭子（淚拭子取法：眼結膜表面麻醉後，用無菌棉簽取下淚拭子）和結膜刮片（結膜刮片取法：眼結膜表面麻醉，用23號無菌針頭彎曲的尖端在下瞼結膜刮除結膜）。樣本經病毒培養和RTPCR（逆轉錄-聚合酶鏈反應）分析。所有的淚液和結膜刮片標本中，RT-PCR和病毒培養均未檢測到SARS-CoV病毒。原因有3點：1）RT-PCR檢測或病毒培養缺乏敏感性；2）病毒及其遺傳物質可能只存在於疾病的短暫時期，而樣本採集的時機不對；3）病毒可能根本不會出現在眼淚裏。崔巍等收集2003年4-5月呼和浩特市各醫院送檢的確診18例SARS患者的淚液和血清，應用間接ELI⁃SA定性檢測淚液和血清中的SARS病毒特異性抗體IgG、IgM，結果18例SARS患者淚液中的特異性IgM類和IgG類抗體均為陰性，而同組患者有13例其血液中的特異性IgM類和IgG類抗體呈陽性，結論是SARS病毒可能不通過淚液或結膜傳播。然而，Loon等卻已發現SARS患者淚液標本中病毒檢測結果為陽性。2003年4月7—18日，Loon等對36名疑似SARS患者身上連續12 d採集淚液樣本，並進行PCR分析，結果3例疑似SARS患者淚液標本（37.5%）PCR 結果均為陽性，而他們的咽拭子PCR結果為陰性。這3例患者均是在發病早期採集的淚液標本。在疾病早期檢測和分離病毒是很重要的，這是全世界首次在淚液中檢測到SARS病毒，也許因為病毒的自限性，需要在發病早期採樣才能夠增加結果陽性的幾率。
2003年，美國學者Tommy等設計了一種針對SARS患者自獲取鼻咽標本的方法，稱為CURTI技術。在解剖學上，結膜囊通過鼻淚管與鼻腔相連,鼻淚管的粘膜皺褶保證了鼻腔的單向通暢。作者通過CURTI技術，在患者結膜囊內數次滴入生理鹽水，多次瞬目，液體流入鼻咽，收集流入喉嚨的液體，然後對4名確診SARS的患者用CURTI技術收集標本後測試病毒RNA，4名患者中有2名CURTI標本呈陽性。
各國學者對於SARS-CoV感染的患者眼淚中是否可以檢測到病毒的RNA，各家方法不同，結果也有所差異。但是，眼科一線醫護人員工作中接觸患者眼睛是不可避免的，以及眼科各種可重複使用的設備，如Goldmann壓平眼壓計、試驗隱形眼鏡、三面鏡房角鏡等眼內接觸鏡，都有可能將細菌、病毒傳播給其他患者。所以眼科醫護工作中採取一級防護措施是很有必要的，而且眼科接觸式設備需嚴格消毒，避免造成醫源性交叉感染。
2.2 HCoV-229E 與HCoV-OC43
HCoV-229E 與HCoV-OC43 被認為是引起普通感冒最常見的冠狀病毒，約占10%~30%。常在春夏秋季多見，冬季散發，病毒感染後潛伏期為2~5 d，在各年齡組人群中持續流行，HCoV感染可引起如發燒、流鼻涕、咳嗽等輕微臨床症狀，嚴重的可導致肺炎，嬰兒、老人和免疫缺陷的病人產生支氣管炎和肺炎等較嚴重的呼吸道疾病，但至今未發現有文獻報導HCoV-229E與HCoV-OC43感染可引發眼部相關症狀及疾病。此外，有研究認為HCoV-OC43的感染可能與多發性硬化症有一定的相關性，而多發性硬化可引起視神經病變，因此HCoV-OC43感染是否會導致眼底病變需要進一步研究。血清流行病學研究提示，大部分人在兒童期即感染過HCoV-OC43，雖然成人血清HCoV-OC43抗體陽轉率為100%，但由於抗體滴度的下降和病毒變異等原因，人的一生中可反復感染HCoVOC43。
2.3 HCoV-NL63
人類冠狀病毒NL63（HCoV-NL63）是2004 年在荷蘭首次發現的，研究人員從一名患有細支氣管炎和結膜炎的7個月大的荷蘭兒童身上分離出這種新的人類冠狀病毒。阿姆斯特丹學術醫學中心的研究人員解釋：“我們發現了一種新病毒，稱為人類冠狀病毒NL63，2003年1月，中心7%的此類患者發現感染該病毒。”法國學者Vabret等研究了從2002年11月到2003年4月被診斷為呼吸道感染的住院兒童的HCoV-NL63感染，評估了300份HCoV-NL63呼吸道標本。在300份樣本中，28份（9.3%）HCoV-NL63 呈陽性，2 月份發病率最高（18%）。主要症狀為發熱（61%）、鼻炎（39%）、細支氣管炎（39%）、消化道問題（33%）、中耳炎（28%）、咽炎（22%）和結膜炎（17%）。該文獻中分析的300份樣本結膜炎占17%，但沒有詳細描述結膜炎的眼部體征。而HCoV-NL63是否會經結膜分泌物或淚液傳播目前沒有相關文獻報導。
2.4 新型冠狀病毒
2019年底，出現了由新型冠狀病毒引發的新型冠狀病毒肺炎病例，新型冠狀病毒與SARS-CoV染色體存在82%相似度，發病人群和臨床特徵上亦有諸多相似，大多數新型冠狀病毒感染病人會出現高熱現象，嚴重者出現呼吸困難，胸片顯示患者雙肺有浸潤性病變。
北京大學王廣發懷疑病毒是先進入眼結膜，而後再到全身，為探明新型冠狀病毒是否能通過結膜傳播，武漢大學人民醫院陳長征團隊對該院2020年1月17—28日收治的63例確診病例和4例疑似新冠肺炎病例進行了回顧性分析，收集了患者的鼻咽和結膜拭子做RT-PCR分析，結果僅有1份結膜拭子樣本PCR 結果陽性，2 份樣本結果可能是陽性。但是，這3名患者均無眼部症狀。相反，有1例患者以結膜炎為首發症狀，但其結膜拭子樣本新型冠狀病毒測試卻為陰性。浙江大學附屬第一醫院眼科沈曄團隊對該院2020年1月26日—2月9日收治的30例（21例普通型和9例重症）新型冠狀病毒性肺炎患者進行前瞻性研究。每隔2~3 d，用一次性取樣拭子收集兩次淚液和結膜分泌物進行RT-PCR分析。結果顯示：1例有結膜炎症狀的患者的2份淚液和結膜分泌物的RT-PCR結果呈陽性，其他病例的58個樣本均為陰性，無結膜炎的重症或普通型患者淚液及結膜分泌物中均未檢測到病毒RNA，取淚液標本檢測時取患者痰標本作為對照，60份痰標本中55份呈陽性。基於有結膜炎症狀的新型冠狀病毒感染者，其淚液及結膜分泌物可以檢測到病毒RNA的結果，建議眼科醫生戴護目鏡仍是必要的防護措施。
目前新冠肺炎患者結膜炎的發生率不高，且這種結膜炎沒有特異性表現，可能有結膜充血，分泌物為水狀，偶爾會出現結膜下出血。患者的眼部症狀較輕，基本可以自愈。關於新型冠狀病毒是否經結膜傳播仍需大樣本數據進一步研究。
3 經結膜傳播途徑
目前可以確定新型冠狀病毒感染的肺炎傳播途徑主要為飛沫傳播、氣溶膠傳播和接觸傳播，但是結膜途徑傳播尚不確定。
結膜是眼球附屬器之一，是一層薄而光滑透明且富含血管的粘膜組織，由於它是一個開放性組織，直接暴露在外界環境中，各種外來刺激、微生物、致敏原等都可導致其發生病變。粘膜免疫系統的特異和天然免疫機制阻止了絕大部分粘膜感染的發生，但是，病毒仍可由此入侵並借粘膜提供的場所進一步繁殖。
已有研究表明，約有90%以上的HIV-1感染都是通過粘膜發生的。1993年1篇文章報導了1名護士由於患者的血濺入結膜而傳染上丙型肝炎。前文提及2003年SARS爆發期間，新加坡和美國的學者均在SARS患者的眼淚中檢測到病毒RNA。今年中國學者又在有結膜炎的新型冠狀病毒肺炎患者淚液及結膜分泌物中找到病毒RNA，所以新型冠狀病毒經結膜途徑傳播可能性仍存在。
許多學者認為新型冠狀病毒可通過氣溶膠傳播。眼科檢查中最常用的非接觸式眼壓計在檢查時會噴射氣體，在局部地區產生大量氣溶膠。而且氣溶膠可能會在局部空氣中長期聚集，這增加了眼科醫護感染的幾率。鑒於結膜解剖結構的開放性，當眼科醫生在檢查過程中與病人近距離接觸時，飛沫或呼吸道分泌物濺入結膜，以及污染的手或紙巾、毛巾等物品直接接觸結膜都可能傳播病毒。所以嚴格的防護措施對於一線眼科醫護人員還是必要的。
4 結論
冠狀病毒可以感染許多哺乳類動物及人類，它們擁有所有RNA病毒中最大的基因組（約30 kb），並且它們具有很高的重組頻率，是人類潛在的主要傳染源。目前，國內外科研工作者正在積極開展研究，包括新型冠狀病毒在內的病毒基因序列及種系進化分析，希望能夠深入瞭解其變異變遷特徵。但在此疫情控制的攻堅時刻，有很多無症狀病例或輕症病例，眼科一線醫護人員必須加強自身防護，尤其需注意病毒性結膜炎患者，做好預檢分診，及時篩查疑似病例。相信通過全民努力，聯防聯控，一定能夠打贏這場疫情阻擊戰！