生命科學的發展進程與自然界生物物種進化過程類似，都是由簡單到複雜，由單一到多樣，由低級到高級。因此，可以把生命科學的發展進程類比為生命科學進化。
目前，全世界範圍內科技領域都存在“三多三少”的現象——科技投入越來越多、論文越來越多、專利越來越多，但顛覆性成果越來越少、原始創新越來越少、專利轉化越來越少。科學技術創新模式面臨挑戰。就醫學科學而言，如何確立醫學領域的前沿科學問題，突破人類的認知邊界，實現“從0到1”的突破，是生命科學進化帶給我們的深刻思考。
科學研究範式的變革
當前，新一輪科技革命和產業變革突飛猛進，學科交叉融合趨勢凸顯，國際科技競爭向基礎前沿轉移。國際學術期刊《科學》在慶祝其創刊125周年時，公佈了125個最具挑戰性的科學問題。其中涉及生命科學的問題占46%，關係宇宙和地球的問題占16%，與物質科學相關的問題占14%以上，認知科學問題占9%，其餘問題分別涉及數學與電腦科學、政治與經濟、能源、環境和人口等。
這125個科學問題，從基礎科學角度可歸納為三個基本問題，即對物質本質、宇宙起源、生命本質的探索。一旦這些問題獲得突破，將是科學技術革命性的工作，是突破人類認知邊界的重大創新。揭示物質的本質是為了破解能量和物質形成之間的關係和能量聚集成物質（宇宙中63種基本粒子）的過程；研究宇宙的起源是為了破解資訊和能量傳遞、轉換的機制，物質傳送速度的機制；破解生命的本質是為了揭示生命物質互作的複雜網路動態運行機制，為探索決定生命、健康、疾病的分子網路調控規律提供科學基礎。
基於上述科學問題的導向，科學研究範式急需深刻變革。
科學研究範式是20世紀60年代由美國科學家托馬斯·庫恩提出的。科學研究範式是指從事某一領域研究的科學共同體所共同遵從的信念、理論、價值觀、科研行為方式，是科學工作賴以維持運轉的學理基礎和實踐規範。當原有的範式已不能實現科學理論的實質性突破，甚至是理論之間多有衝突時，科學研究範式就會轉變。2007年，圖靈獎得主吉姆·格雷提出：“資訊爆炸迫使科學家必須將實驗、理論和電腦計算統一起來，建立起一種新的科學研究範式，數據密集型的科學發現（Data-intensive Scientific Discovery），即‘第四範式’。研究內容由局部走向系統，方法由單一學科走向學科交叉，範疇由多層分科走向探索共性。”
縱觀人類發展歷史，我們共經歷了四次科學研究範式的轉變。第一範式是實驗科學範式，即基於實驗或經驗的歸納總結（Describing natural phenomena）來發現規律的科學範式，鑽木取火、比薩斜塔實驗、拉瓦錫發現的品質守恆定律等，都屬於第一範式。文藝復興以後，第二範式即理論科學開始備受推崇，它是以理論為基礎開展研究，通過建立數學模型和理論框架（Using models,generalizations）演算、歸納總結，來解釋自然現象的科學範式，代表性研究為牛頓定律、麥克斯韋方程、門捷列夫的元素週期律、相對論等。第三範式是電腦科學範式，即利用電腦仿真模擬複雜自然現象（Simulating complex phenomena），用電腦和AI模擬代替實驗研究、預測結果的科學範式，如量子化學計算分子動力學模擬、天氣預報模擬、核子試驗模擬、複雜化學反應模擬等。第四範式是數據密集驅動的範式，即以數據密集和智能驅動研究，發現其中的相關知識和規律的研究範式。這種範式通過實驗、採集數據或模擬器仿真產生數據，建立數據集，採用數據挖掘、降維、升維、機器學習等方法分析計算，預測物質性質、揭示物質互作規律等，獲取之前未知的新知識。
生命科學研究的困惑
今天的科學研究範式已經進展到第四範式，但對生命科學，尤其是醫學科學的研究來講，還大多停留在第一範式，即試圖通過生物學實驗探索一個複雜事物的規律；也很少採用第二範式，很少用數理邏輯表徵事物之間的邏輯關係；即便是目前蓬勃興起的元宇宙技術和數字孿生技術，實際上也僅停留在第三範式。要進行未知的生命本質研究，必須將科學研究範式推進到第四範式，而其關鍵就在於大數據的收集。數據和AI有著極為密切的關係，如果把AI比作工具，數據就是生產資料，只有數據的品質和數量達到一定程度，才能被AI工具有效利用。如果原始數據的收集很粗糙，就無法轉換為特徵性的數據表徵，AI也就不能得出正確結論。
20世紀，生物學從傳統的描述性科學轉變成為假設驅動的實驗科學。與此緊密聯繫的是，還原論佔據了統治地位，即對複雜生命系統的理解可以通過將其拆解為組成部件並逐個研究。在這種分子生物學“範式”的指導下，試圖通過認識單個基因或蛋白質的結構與功能來闡釋個體的生理或病理活動。然而，細胞內的真實世界並非如此。事實上，我們很難找到真實世界的因果關係，即一個原因必須是一個結果的充分條件。例如，在真實生命的複雜系統中，mRNA表達水準及其翻譯產生的蛋白質豐度之間存在著複雜的非線性關係。
由於慢性病威脅日益增大，現代醫學正進入一個新的轉型時期，有三種主要發展趨勢值得我們關注：一是從簡單性思維的分子生物醫學轉變到複雜性思維的系統生物醫學；二是從基於統計研究證據的循證醫學轉變到關注個體分子特徵的精確醫學；三是從以治病為中心的臨床醫學轉變到以健康為中心的健康醫學。
要想實現這幾個轉變，我們需要厘清目前在生命科學領域，尤其是醫學領域亟待解決的基本科學問題。在生命科學領域的研究中，不能僅局限於用先進的觀測手段揭示亞細胞水準或分子水準的微觀結構，因為這些被發現的靜態結構並不能表徵生命的微觀動態過程。一定的組織結構必定為執行一定的功能而存在。細胞、亞細胞或分子水準的微觀生命活動，是基於一定的結構存在所表徵的結構間系統互作，並以這種互作行使一定功能的時空變化動態過程。這就需要我們一要解析細胞內的空間結構；二要揭示細胞內結構間的網路化系統互作表徵；三要探索細胞內結構間系統互作的網路化動態時空演變規律。因此，要建立新的範式研究生命科學領域的這三大基本科學問題。
系統生物學撥雲見日
系統生物學通過整合經典的分子細胞生物學、新興的生命組學以及資訊科學和數學等非生物學科的研究策略和方法，對生命複雜系統及其生理病理活動進行系統性、整體性的檢測和分析。當前，系統生物學已成為生物學研究方法的主流。生命組學變化的多維度研究，可以揭示生物分子間系統性、網路化、時相性互作的生命活動規律。
系統生物學是一門注重定量研究的學科，不僅注重分子細胞生物學和組學等“濕實驗”（第一範式），也同樣注重資訊科學和計算生物學等“幹實驗”（第二範式、第三範式）。成功的系統生物學研究應該是“幹實驗”與“濕實驗”的緊密結合。
人體細胞內是一個多元異構的網路化複雜巨系統，要破解上述三大基本科學問題，需要從揭示細胞內複雜表型的發生與發展的動態過程入手。複雜表型涉及DNA、RNA、蛋白質及表觀遺傳等多個分子水準的共同作用形式。由於研究策略和分析方法的限制，既往的機制研究缺乏對不同分子水準組學數據的整合分析，無法實現對複雜表型分子機制的充分解釋。因此，有效整合DNA、RNA、蛋白質、表觀遺傳等多組學數據，不僅可系統揭示複雜表型發生與發展的調控網路與分子特徵，闡釋其複雜分子機制，還有助於確定多組學分子標誌物，在推進分子機制研究的基礎上，實現從分子機制理解到疾病診療轉化應用的跨越式發展，為建立風險評估與精准疾病診療模型以及探索有效的監測與預警方法奠定基礎。具體思路如下：
第一步是對細胞內多源異構生物數據分子特徵的提取。
高通量技術的發展產生了大量與基因、蛋白質和代謝相關的生物組學數據。從這些多源異構的生物組學數據中發現和提煉與疾病相關的資訊，需要借助特徵衍生的方法獲取具有高區分性的特徵。目前常用的特徵衍生方法主要是對現有特徵進行線性或非線性的變換，如四則運算特徵衍生、交叉組合特徵衍生、分組統計特徵衍生等。然而，在特徵衍生的過程中往往會產生大量無效或者低效的特徵。如果把這些冗餘特徵帶入模型中，會形成維度災難，使建模工作無法在合理時間內有效完成，且冗餘資訊往往會造成干擾，導致真正有效的資訊被掩蓋，模型預測效能降低。通過模式識別中的特徵選擇技術，對高維生物組學數據中蘊藏的重要資訊進行提取、篩選、識別和分類，也是生物組學數據整合分析的關鍵步驟。編碼器接受原始特徵輸入，將原始特徵轉換成低維的新特徵，解碼器接受新特徵並將新特徵升維至與原始數據相同的維度，以達到有效數據降維和分子特徵提取的目的。
第二步是選擇模型，把降維後的數據帶入模型，針對不同的任務選擇不同模型。
不同模型對於輸入數據的要求不同，因此需要在輸入數據之前對數據進行預處理，若選擇多層感知機和集成學習模型，需要進行多組學數據的表徵合併；若選擇卷積神經網路和圖神經網路模型，需要進行高維度表徵變換。這樣可以將有效特徵壓縮並進行低維映射，構建交互調控網路，對細胞事件進行預測。對於多組學數據的模型選擇，目前並沒有一個金標準，往往需要根據具體任務進行選擇。
值得注意的是，目前所有原生人工智慧演算法的開發都基於非生命體的工程數據，並不能完全適配以動態時空變化為主要異質性特徵的生物類數據。因此，適配人工智慧模型的開發和各級分子互作關係資料庫的構建是生物組學數據整合與交互調控網路解析的關鍵和瓶頸，需要學科交叉進行聯合攻關。
現代生命實驗科學的主要目的是探尋事物之間的因果關係，但從大數據中獲得的生命科學知識基本上是相關性的，而非因果性的。生物體是一個複雜網路的巨系統，研究者不能控制任何一個生理或病理活動涉及的所有變數。數據驅動的研究不依賴於假設，因而研究者不僅可以避開現存理論的限制，以及對“實驗事實”的主觀性選擇和判斷，還可以利用各種演算法對獲得的大數據進行分析，進而發現全新的現象或者事物之間隱藏著的內在聯繫。數據驅動的生命科學研究新範式並不追求結果的完備性。它採用的是一種全新的工作模式——迭代（iterate），即每一次研究工作獲得的成果都不是完備的，需要未來研究者在已有版本的基礎上不斷完善並產生新版本，就像人類基因組從研究啟動到今天的幾次迭代不斷完善一樣。知識就像“未知海洋”中的“島嶼”，隨著“知識島嶼”的擴大，“未知水域”同樣也在擴大。不斷拓展人類認知邊界的挑戰在於此，探索未知的樂趣也在於此。