按照本文的看法，感染人類的冠狀病毒導致傳染病的情況古已有之，這種病毒來源於家養動物，和人類頻繁接觸傳染給人類，經過變異造成人類之間傳染，並導致嚴重疾病的發生。但萬幸的是，這些病毒逐漸進化成對人類不構成威脅的安全感冒病毒。希望是這樣。 Four cold-causing coronaviruses may provide clues to COVID’s future | Science | AAAS 冠狀病毒家族新冠狀病毒的冷表親 1889 年 11 月的幾周內，一種呼吸道疾病襲擊了俄羅斯聖彼德堡的一半居民，並很快開始席捲歐洲和世界其他地區。兩年後，英國醫務人員佛蘭克林·帕森斯（H. Franklin Parsons）在一本非常詳細的書中描述了被稱為“俄羅斯流感”的流行病，這種流行病一直持續到1894年。人們似乎在出現症狀之前就傳播了疾病，年輕人沒有老年人那麼痛苦，乾咳在病人中很常見，有些人有“歪曲了的味覺和嗅覺”，死亡人數上升。人們高度懷疑是病原體從動物身上傳播到了人類身上。 這聽起來是不是像 COVID-19？ 2005年，比利時的科學家提出，早期大流行的原因不是流感病毒，而是冠狀病毒。在他們的理論發表前三年，冠狀病毒已經從動物傳染給人類，引發了所謂的嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）的高度致命的爆發。這種疾病從中國傳播開來，使這些曾經默默無聞的病毒引起了新的關注。比利時團隊想知道一個多世紀前俄羅斯是否發生過類似的事情。根據分子線索，他們認為這種曾經致命的病毒今天仍在人間傳播，作為一種被稱為OC43的冠狀病毒，在大多數人中，它不會比感冒更糟糕。到目前為止，還沒有直接證據支援該小組的理論，但另外兩個團隊很快希望研究19世紀後期的組織樣本，看看他們是否能發現病毒何時首次成為人類病原體。   自 2020年1月，COVID-19 在全球爆發以來，即將到來的對 OC43 根源的搜索是一系列研究的一部分，研究物件是它和其他三種引起普通感冒的冠狀病毒。除了一小撮科學界之外，這些病原體長期以來一直被忽視，這些病原體具有笨拙的字母數位名稱——NL63、229E 和 HKU1 是另外三種——現在正在得到應有的回報。一些團體正在重新研究病毒是如何從動物傳播到人類的，部分原因是為了瞭解COVID-19的原因SARS-CoV-2是如何出現的。研究這四種病毒還可以闡明在野生和馴養動物中發現的其他冠狀病毒是否對人類構成威脅。一些科學家正在探索對這四種的免疫反應如何與對SARS-CoV-2的反應重疊並相互作用。  目前，這四種冠狀病毒每年秋冬季節都會出現，占我們所患感冒的30%。但所有這些可能都曾經引起更嚴重的疾病，一些病毒學家表明，它們為COVID-19的未來提供了充滿希望的一瞥。“這四個是我們未來的模型系統，”阿姆斯特丹大學醫學中心的病毒學家Lia van der Hoek預測，他在2003年發現了NL63。“SARS-CoV-2將成為普通感冒。”至少這是我們想要的。 第一個人類冠狀病毒是在60年前從英國男生的流鼻涕中分離出來的。在1960-61年的冬天，在英國經營普通感冒病房的病毒學家大衛·泰瑞爾（David Tyrrell）和同事們在男孩的手帕粘液中尋找病毒。當他們無法識別任何已知的感冒病毒時，他們用鼻腔清洗液的提取物給成年志願者接種，以確認樣本中的某些東西會引起感冒。 然而，這些帶病樣本中的任何物質都不會在標準培養基中生長。因此，他們轉向了最近為某些流感和腺病毒開發的一種奇怪的培養系統：從流產胎兒中提取的氣管（呼吸道病毒的自然棲息地）的纖毛細胞。一個被稱為B814的樣本產生了一種新病毒。“經過相當多的初步懷疑，我們現在認為B814菌株是一種與人類呼吸道任何其他已知病毒幾乎無關的病毒，”Tyrrell及其同事在1965年報導。 第二年，Tyrrell將B814的樣本寄給了倫敦聖托馬斯醫院的June Almeida，是一位才華橫溢的電子顯微鏡學家，沒有大學學位。她報告說，她在患有傳染性支氣管炎的雞和患有肝炎的小鼠的樣本中看到了類似的病毒顆粒，儘管她無法發表她的觀察結果。“評審員說她製作的圖像只是流感病毒顆粒的糟糕圖片，”泰瑞爾在他與人合著的一本書中寫道，C舊戰爭：對抗普通感冒。 她對B814的新圖像提出了一個令人信服的案例，即各種病毒是一個相關的，無法識別的群體。“那我們該怎麼稱呼他們呢？'類似流感的'似乎有點虛弱，有些模糊，可能具有誤導性，“泰瑞爾回憶道。但他和阿爾梅達注意到“他們周圍有一種光環......於是，冠狀病毒這個名字誕生了。 大約在同一時間，芝加哥大學的傳染病專家桃樂西·哈姆雷（Dorothy Hamre）和約翰·普羅克諾（John Procknow）正在那裡的醫學生中尋找新的感冒病毒。1966年，他們報告說，他們從一名患有“輕微上呼吸道疾病”的參與者身上培養了一種名為229E的病毒。他們把樣本交給了Tyrrell，Tyrrell的團隊故意用它感染了人們，並再次通過手帕計數表明，229E引起了輕度感冒，就像B814一樣。這兩種病毒在顯微鏡下看起來是一樣的，但研究人員只能將229E適應細胞系，而B814在進行任何基因比較之前就已經消失在歷史中。 1967年，美國國立衛生研究院（NIH）進行了一項長期的感冒研究，研究人員報告了一種明顯不同的第二種冠狀病毒OC43。“我們向美國國立衛生研究院的員工做廣告，如果你感冒了，可以到7號樓三樓來，我們很樂意沖洗你的鼻腔並收集液體，”肯·麥金托什（Ken McIntosh）回憶道，他當時是一名年輕的醫生，在羅伯特·查諾克（Robert Chanock）的實驗室裡負責這個項目。電子顯微鏡再次顯示一種病毒的形狀與引起禽傳染性支氣管炎的病毒相似。（最初，McIntosh 只能在 Tyrrell 使用的器官培養基中培養它——因此分離物的名稱中有 OC——但它最終也適應了細胞系。 然而，對新病毒的研究卻萎靡不振。“與他們合作是如此尷尬和困難，以至於沒有人願意這樣做，”麥金托什說。到2003年1月，只有幾百項關於人類冠狀病毒的研究出現，大多數從事冠狀病毒研究的人都對那些使動物生病的研究感興趣。萊頓大學病毒學家埃裡克·斯奈德（Eric Snijder）說：“研究人類醫學的[冠狀病毒]人很少見，”他回憶說，那年1月，他努力吸引科學家參加他共同組織的關於尼多病毒的會議，尼多病毒包括冠狀病毒。 然後，在2003年4月，研究人員報告說，在中國傳播的致命的非典型肺炎，很快被稱為SARS，是由冠狀病毒引起的。隨著這種疾病開始使其他地方的人們生病並引發國際警報，5月會議的最後一刻註冊人數從130人躍升至170人，SARS也被添加到日程中。一種人類冠狀病毒終於引起了更廣泛的科學界的注意，很快又發現了兩種冠狀病毒。 Van der Hoek在荷蘭一名7個月大的女孩的鼻腔樣本中發現了她稱之為NL63的冠狀病毒，該女孩最近發燒，紅眼病和流鼻涕。羅恩·富歇爾（Ron Fouchier）在附近伊拉斯謨醫學中心的實驗室同時發現了似乎是同一種病毒，兩個團隊的發現在2004年初春的幾周內相繼出現在網上。2004年結束前，由香港大學臨床微生物學家Patrick Woo領導的團隊在一名患有不明原因肺炎的71歲男子身上發現了另一種人類冠狀病毒HKU1。 現在在國立中興大學的van der Hoek和Woo都懷疑還有更多的人類冠狀病毒在廣泛傳播，而研究人員尚未發現。“多年來，人們一直在篩查呼吸道樣本......並且沒有發現其他[普通感冒]冠狀病毒，“van der Hoek說。“我確信只有這四種冠狀病毒。” 但一些資深的新冠病毒學家則更加謹慎。“怎麼可能只有四個？”賓夕法尼亞大學的蘇珊·韋斯（Susan Weiss）問道，她研究冠狀病毒已有40年了。“這對我來說沒有意義。”愛荷華大學的斯坦利·珀爾曼（Stanley Perlman）是另一位元冠狀病毒的老前輩，他說，繼續尋找新的人類很重要。“2002 年，當我們擁有 229E 和 OC43 時，我們覺得我們已經完成了，”Perlman 說。“當我們認為自己已經完成時，我們總是被欺騙。” 在發現導致SARS的冠狀病毒後的幾年內，科學家們已經繪製出了一個令人信服的起源情景。在中國南方市場上出售的果子狸和貉身上的病毒與使人類生病的病毒相匹配，後來在蝙蝠中發現的病毒看起來像它的祖先。這引發了國際社會對蝙蝠和其他動物進行可能對人類構成威脅的冠狀病毒的採樣，導致數千個病毒序列被編目。儘管這些冠狀病毒中的大多數只能通過對其基因組片段進行測序來鑒定——獲得在培養物中生長的完整病毒通常很困難——但病毒家族在許多物種中顯然很豐富。其他哺乳動物似乎是所有已知的引起感冒的冠狀病毒的來源。